原力醫學院

2018.09.14

彰基罕病電子報電子報(第二十二期)--HSP 遺傳性痙攣性下身麻痺

                      週電子報             (N20180914)   2018/09/14出刊
1. 重要會議
時間:9月21日(五) PM2:00 -3:30
地點:教研大樓五樓圖書館 會議室
內容:
罕見研究個案討論
罕病專題講座 -- 先天性痛不敏感症合併無汗症 及 脊髓小腦退化性動作協調障礙2. 罕病介紹
◎ ICD-10-CM診斷代碼:G11.4 Hereditary spastic paraplegia 遺傳性痙攣
                                 性下身麻痺 ◎
疾病機轉 / 臨床表現
遺傳性痙攣性下身麻痺(HSP),也稱為家族性痙攣性下肢癱瘓(FSP),是指一組遺傳性疾病,其特徵在於腿的進行性無力和痙攣(僵硬)。在疾病病程早期,可能存在輕微的步態困難和僵硬。這些症狀通常會緩慢發展,因此最終患有HSP的人可能需要手杖,助行器或輪椅的幫助。雖然“純”HSP的主要特徵是進行性下肢痙攣和虛弱,但複雜的形式可伴有其他症狀。這些其他症狀包括白內障引起的視力受損,視神經和眼睛視網膜問題,共濟失調(缺乏肌肉協調),癲癇,認知障礙,周圍神經病和耳聾。
流行病學
在某些情況下,可能會出現以下症狀:
1.視力受損
2.共濟失調
3.尿急和尿頻
4.多動反射(巴賓斯基的標誌)
5.平衡困難
6.癲癇
7.認知障礙
8.周圍神經病變
9.耳聾
基因醫學
遺傳性痙攣性截癱的基因位點。 (1) 常染色體顯性遺傳性痙攣性截癱(AD-HSP)4個基因位點,分別為14q11.2-24、2P21-24、15q11.1
及8q23-24。 (2) 常染色體隱性遺傳性痙攣性截癱(AR-HSP)2個基因位點,分別為8p12-13及16q24..3。 (3) X隱性遺傳性痙攣性截癱(XR-HSP)2個基因位點,分別為xq16及xq21-22。近來發現常染色體
隱性遺傳複雜型HSP的新基因位點在14q12-24。
遺傳類型
這種情況以常染色體隱性模式遺傳,這意味著每個細胞中基因的兩個拷貝都有突變。具有常染色體隱性病症的個體的父母每個攜帶一個突變基因的拷貝,但它們通常不顯示症狀。
【 以上罕病介紹內容摘錄自National Institutes of Health 】
影音介紹:https://www.youtube.com/watch?v=R5-w-afivGQ
3.彰化基督教醫院諮詢顧問醫師:
  神經醫學部 – 劉青山、巫錫霖、蔡定倫
4.遺傳診斷現況與發展:
    彰化基督教醫院 基因醫學部 研究員/學術副主任 馬國欽 博士
遺傳性痙攣性下身麻痺(Hereditary spastic paraplegia,HSP)是一群由不同基因變異造成神經及所支配肌肉退化而導致下肢漸進性僵硬、攣縮、無力及麻痺的疾病總稱,發病時間可能從剛出生到成年後期(>70歲)都有可能,據估計,全球平均發生率約為十萬分之1.8 (Ruano, et al. 2014)。
依照臨床症狀影響的範圍,HSP可概分為兩大類:單純型(Pure)及複雜型(Complicated或Complex)。單純型的神經損傷侷限於下半身,因此主要受影響的區域都出現在下半部,如:下肢肌肉無力、膀胱無力、輕微的下肢震顫感受及本體感覺減少,嚴重者可能會有下肢麻痺、行走困難及尿失禁等問題。複雜型則除了下半身症狀外,還合併有其他神經學問題,如:痙攣、癲癇、小腦萎縮、智能障礙、其他周邊神經元病變或不同系統疾病(如:糖尿病、視網膜病變、發展遲緩),總體而言,單純型較複雜型常見。
HSP患者可藉由臨床症狀、家族史分析,神經學檢查及HSP相關基因檢測進行診斷。依照致病基因或基因座(Locus)的差異,HSP又可被區分為不同的基因型,截至2018年,已有超過79個基因型被發表,而有60個以上的SPG(Spastic paraplegia genes)基因被找到並證實,另外,尚有一些可能的HSP相關基因也被陸續發現,目前等待驗證中(表一)。除有關基因數眾多外,HSP的遺傳模式也相當多樣化,包括:體染色體顯性遺傳、體染色體隱性遺傳、X染色體性聯隱性遺傳,以及粒線體母系遺傳(表一)。相同的基因型除可能會同時與單純型及複雜型HSP有關外(圖一) ,也可能同時具有不同的遺傳模式(表一),但一般而言,複雜型HSP多為體染色體隱性遺傳,在一些近親通婚較頻繁的地區(如:一些地中海國家),複雜型發生的機率相對會較高(Lo Giudice, et al. 2014)。HSP疾病的外顯率(Penetrance)相當高,估計約有90%。

圖一、 簡單型及複雜型遺傳性痙攣性下身麻痺(Hereditary spastic paraplegia
         ,HSP)的遺傳檢測策略,橘色橢圓形內各基因型排列由上到下係依其在各
           臨床症狀(橘色三角形)出現時,相對發生的機率由高到低。
    AD: autosomal dominant; AR: autosomal recessive; CI: cognitive
    impairment; CS: cerebellar signs; OA: optic atrophy; PNP:
    polyneuropathy; TCC: thin corpus callosum; XL: X-linked. (圖片來
    源:Lo Giudice, et al., 2014)。

臨床上,分子檢測可用於常見HSP基因型的遺傳診斷,但因牽涉的基因高達數十個,甚至更多(部分HSP相關基因可能尚未被發現),因此即便採用外顯子體序列分析(Exome sequencing)或更全面的全基因體定序分析(Whole genome sequencing),仍無法確保能夠完全篩檢出所有的致病性遺傳變異,因此,若遺傳篩檢結果未發現致病變異,並無法完全排除HSP的診斷及其發生的可能性。此外,HSP的遺傳檢測用於產前或胚胎植入前基因診斷,需注意僅限於已知致病基因及位點的家庭。
表一、遺傳性痙攣性下身麻痺(Hereditary spastic paraplegia,HSP)基因型、
        相關基因、症狀出現時期及遺傳模式。

基因型
(Genotype)

基因

染色體位置

症狀出現時間

遺傳模式

SPG1

L1CAM

Xq28

Early

X-性聯隱性

SPG2

PLP1

Xq22.2

Variable

X-性聯隱性

SPG3A

ATL1

14q22.1

Early

體染色體顯性

SPG4

SPAST

2p22.3

Variable

體染色體顯性

SPG5A

CYP7B1

8q12.3

Variable

體染色體隱性

SPG6

NIPA1

15q11.2

Variable

體染色體顯性

SPG7

SPG7

16q24.3

Variable

1.體染色體顯性
2.體染色體隱性

SPG8

WASHC5/

KIAA0196

8q24.13

Adult

體染色體顯性

SPG9A

ALDH18A1

10q24.1

Teenage

體染色體顯性

SPG9B

ALDH18A1

10q24.1

Early

體染色體隱性

SPG10

KIF5A

12q13.3

Early

體染色體顯性

SPG11

SPG11

15q21.1

Variable

體染色體隱性

SPG12

RTN2

19q13.32

Early

體染色體顯性

SPG13

HSPD1/HSP60

2q33.1

Variable

體染色體顯性

SPG14

3q27–q28

Adult

體染色體隱性

SPG15

ZFYVE26

14q24.1

Early

體染色體隱性

SPG16

Xq11.2

Early

X-性聯隱性

SPG17

BSCL2

11q12.3

Teenage

體染色體顯性

SPG18

ERLIN2

8p11.23

Early

體染色體隱性

SPG19

9q

Adult onset

體染色體顯性

SPG20

SPART

13q13.3

Early onset

體染色體隱性

SPG21

ACP33

15q22.31

Early onset

體染色體隱性

SPG22

SLC16A2

Xq13.2

Early onset

X-性聯隱性

SPG23

DSTYK/RIPK5

1q32.1

Early onset

體染色體隱性

SPG24

13q14

Early onset

體染色體隱性

SPG25

6q23q24.1

Adult

體染色體隱性

SPG26

B4GALNT1

12q13.3

Early onset

體染色體隱性

SPG27

10q22.1q24.1

Variable

體染色體隱性

SPG28

DDHD1

14q22.1

Early onset

體染色體隱性

SPG29

1p31.1p21.1

Teenage

體染色體顯性

SPG30

KIF1A

2q37.3

Teenage

體染色體隱性

SPG31

REEP1

2p11.2

Early onset

體染色體顯性

SPG32

14q12q21

Childhood

體染色體隱性

SPG33

ZFYVE27

10q24.2

Adult

體染色體顯性

SPG34

Xq24q25

Teenage/Adult

X-性聯隱性

SPG35

FA2H

16q23.1

Childhood

體染色體隱性

SPG36

12q23q24

Teenage/Adult

體染色體顯性

SPG37

8p21.1q13.3

Variable

體染色體顯性

SPG38

4p16p15

Teenage/Adult

體染色體顯性

SPG39

PNPLA6

19p13.2

Childhood

體染色體隱性

SPG40

Adult

體染色體顯性

SPG41

11p14.1p11.2

Adolescence

體染色體顯性

SPG42

SLC33A1

3q25.31

Variable

體染色體顯性

SPG43

C19orf12

19q12

Childhood

體染色體隱性

SPG44

GJC2

1q42.13

Childhood/teenage

體染色體隱性

SPG45

NT5C2

10q24.32q24.33

Infancy

體染色體隱性

SPG46

GBA2

9p13.3

Variable

體染色體隱性

SPG47

AP4B1

1p13.2

Childhood

體染色體隱性

SPG48

AP5Z1

7p22.1

6th decade

體染色體隱性

SPG49

TECPR2

14q32.31

Infancy

體染色體隱性

SPG50

AP4M1

7q22.1

Infancy

體染色體隱性

SPG51

AP4E1

15q21.2

Infancy

體染色體隱性

SPG52

AP4S1

14q12

Infancy

體染色體隱性

SPG53

VPS37A

8p22

Childhood

體染色體隱性

SPG54

DDHD2

8p11.23

Childhood

體染色體隱性

SPG55

C12orf65

12q24.31

Childhood

體染色體隱性

SPG56

CYP2U1

4q25

Childhood

體染色體隱性

SPG57

TFG

3q12.2

Early

體染色體隱性

SPG58

KIF1C

17p13.2

Within first two decades

體染色體隱性

SPG59

USP8

15q21.2

Childhood

體染色體隱性?

SPG60

WDR48

3p22.2

Infancy

體染色體隱性

SPG61

ARL6IP1

16p12.3

Infancy

體染色體隱性

SPG62

ERLIN1

10q24.31

Childhood

體染色體隱性

SPG63

AMPD2

1p13.3

Infancy

體染色體隱性

SPG64

ENTPD1

10q24.1

Childhood

體染色體隱性

SPG65

NT5C2

10q24.32q24.33

Infancy

體染色體隱性

SPG66

ARSI

5q32

Infancy

體染色體顯性?

SPG67

PGAP1

2q33.1

Infancy

體染色體隱性

SPG68

KLC2

11q13.1

Childhood

體染色體隱性

SPG69

RAB3GAP2

1q41

Infancy

體染色體隱性

SPG70

MARS

12q13

Infancy

體染色體顯性?

SPG71

ZFR

5p13.3

Childhood

體染色體隱性

SPG72

REEP2

5q31

Infancy

1.體染色體顯性
2.體染色體隱性

SPG73

CPT1C

19q13.33

Adult

體染色體顯性

SPG74

IBA57

1q42.13

Childhood

體染色體隱性

SPG75

MAG

19q13.12

Childhood

體染色體隱性

SPG76

CAPN1

11q13

Adult

體染色體隱性

SPG77

FARS2

6p25

Childhood

體染色體隱性

SPG78

ATP13A2

1p36

Adult

體染色體隱性

SPG79

UCHL1

4p13

Childhood

體染色體隱性

No SPG designation

CCT5

5p15.2

Childhood

體染色體隱性

No SPG designation

GAD1

2q31.1

體染色體隱性

No SPG designation

MT-ATP6

Mitochondria

Adult

母系遺傳

SPG?

SERAC1

6q25.3

Juvenile

體染色體隱性

SPG?

KY

3q22.2

Infancy

體染色體隱性

SPG?

PLA2G6

22q13.1

Childhood

體染色體隱性

SPG?

ATAD3A

1p36.33

Childhood

體染色體顯性

SPG?

KCNA2

1p13.3

Childhood

體染色體顯性

SPG?

Granulin

17q21.31

SPG?

POLR3A

10q22.3

體染色體隱性

SPG: Spastic gait gene; HSNSP: Hereditary sensory neuropathy with spastic paraplegia; SPG?, A gene that has been associated with HSP but has not yet received an official HSP gene designation; —: Unknown
5.復健治療之建議:
   彰化基督教醫院 物理治療師 賴佐君
   彰化基督教醫院 物理治療師 高倚恩
遺傳性痙攣性下身麻痺, 其臨床特徵為病患多有正常的出生史及發展史,可能於童年時,逐漸出現緩慢且進行性之雙下肢麻痺、痙攣、反射增強、肌肉張力增加的問題,以致影響正常步行及步態。而雙臂與軀幹則相對或完全不受影響。 1.被動式關節運動2.拉筋運動3.肌力訓練等是最常用以介入之基礎治療性運動。
相較於一般正常發展兒童,此類患者有困難因應生活中各種預期性或非預期性的外來姿勢干擾 ( postural perturbation ),做適當姿勢調整 ( postural adjustments ),導致日常生活中容易發生過多跌倒,或是限制參與,進而影響他們與同學一起遊戲,參與同儕社交活動及人際關係等發展。干擾訓練 ( perturbation training ),從中經驗與學習姿勢反應的技巧;目標訓練 ( targeted training )從控制較少的身體關節慢慢做訓;以及電腦化回饋 ( feedback ) 的重量轉移訓練 ( weight shifting )是提供兒童重心位移的姿勢與平衡的進階式治療性訓練。.
6.營養團隊之建議:
   彰化基督教醫院 血管醫學防治中心 蔡玲貞 主任
   彰化基督教醫院 血管醫學防治中心 麥庭瑜 營養師
依臨床症狀可分為單純型及複雜型,單純型侷限於下半身的神經損傷,臨床症狀為肌肉張力增強但肌肉無力、下肢容易顫抖、膀胱無力等,而患者行走時可能不穩,需要拐杖之協助,但上半身活動正常,且吞嚥與咀嚼不受影響;複雜型則是合併其他神經病變,包括癲癇、糖尿病、視網膜病變等。營養部份針對複雜型併發症提出建議。A.癲癇病症者,當醫師處方須執行使用生酮飲食時,先由營養師衛教應用於日常三餐,期能減緩癲癇發作之次數。B.糖尿病營養,依代謝目標及營養需求,個別化設計病友容易做得到的飲食。均衡攝取六大類食物:其中1.主食類-全榖雜糧類2.水果類3.乳品類,因皆為含醣食物,會直接影響血糖上升,所以需依營養師建議量攝取。飲食原則:1.維持理想體重:肥胖者建議減輕體重5-10%,有助於血糖控制2.飲食定時定量3.可多攝取富含纖維質之食物4.避免精緻食品,例如蛋糕、糖果、蜜餞、蜂蜜等5.控制每天鹽份6公克以內6.盡量減少飲酒7.避免高油脂及飽和脂肪酸食品,例如炸物、動物性油脂、鮮奶油8.攝取足量水分,每公斤30c.c,掌握以上飲食原則,有助於控制血糖穩定。C. 視網膜病變,視網膜所需營養素以維生素A、牛磺酸為主,可多攝取菠菜、胡蘿蔔、南瓜、沙丁魚、芒果、檸檬。
7.中醫之建議:
   彰化基督教醫院 中醫部 邱重閔 醫師
遺傳性痙攣性下身麻痺症狀初期常為小腿緊繃, 忍不住會踮腳尖, 慢慢地整個腳變僵硬, 中醫描述為"痺證"。痺證指的是關節緊繃僵硬(尤其是膝關節), 不同類型的"痺"指不一樣的病因, 比如"著痺"是因為受了寒濕而造成受寒或受了濕, 症狀加重。一些遺傳性痙攣性下身麻痺患者即在下雨天、颱風天、或者寒流時, 腳緊繃的症狀加重。因此初期患者治療上須要溫經通絡, 改善局部循環。但是中後期患者長期久坐, 同時因不良於行而用眼過度, "久視傷血", 會造成中醫的"腎虛", 又必須填補腎精, 同時衛教患者生活保養重點。中醫特別重視攝生保養, 如果能按照這類原則, 必能延年益壽, 增進生活品質。
檔案下載-彰基罕病電子報電子報(第二十二期)--HSP 遺傳性
              痙攣性下身麻痺(全文)

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