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彰基罕病電子報電子報(第十期)--Glycogen Storage disease 肝醣儲積症

週電子報   第十期     (N20180615)   2018/06/15出刊

1.罕病介紹
◎ ICD-10-CM診斷代碼：
E74.09:type0/E74.01:typeI/E74.02:typeII/E74.03:typeIII/
E74.09:typeIV/E74.04:typeV/E74.09:typeVI-XI/
E74.01:Von/Gierke’s    Glycogen storage disease 肝醣儲積症 ◎
疾病機轉 / 臨床表現
I型肝醣儲積症（也稱為GSDI或von Gierke病）是由稱為糖原的累積引起的遺傳疾病在身體的細胞中。糖原在某些器官和組織，特別是肝臟，腎臟和小腸中的積聚損害其正常功能。
這種情況的症狀通常出現在3或4個月左右，當嬰兒開始整夜睡覺，不像新生兒那樣頻繁進食。受影響的嬰兒可能有低血糖、癲癇發作、乳酸酸中毒、高尿酸血症及高脂血症。隨著年齡的增長，GSDI兒童的手臂和腿部都會變瘦，身材矮小。擴大的肝臟可能會出現突出的腹部。腎臟也可能會擴大。受影響的人也可能有腹瀉和黃斑瘤。
GSDI患者可能會出現青春期延遲。從青年到成年中期開始，受影響的個體可能會有骨質疏鬆症、痛風及肺動脈高壓。女性可能有多囊性卵巢，在受感染的青少年和成年人中，稱為腺瘤的腫瘤可能在肝臟中形成。腺瘤通常是良性的，但偶爾這些腫瘤會變成惡性的。
許多GSDIb患者缺乏白血球細胞，這可能使他們易於復發細菌感染。中性粒細胞減少通常在1歲時表現出來。許多患病的人也有腸壁炎症。GSDIb患者可能有口腔問題，包括牙齦發炎、牙周病、牙齒發育異常和口腔潰瘍。嗜中性粒細胞減少症和口腔問題特定於GSDIb患者，並且在GSDIa患者中通常不會出現。
流行病學
GSDI的總體發病率為1 / 100,000人。GSDIa比GSDIb更常見，佔所有GSDI案件的80％。
基因醫學
兩個基因G6PC和SLC37A4的突變引起GSDI。 G6PC基因突變引起GSDIa，而SLC37A4基因突變引起GSDIb。由G6PC和SLC37A4基因產生的蛋白質一起工作以分解稱為葡萄糖6-磷酸的一種糖分子。這種分子的分解產生簡單的糖葡萄糖，這是人體內大多數細胞的主要能量來源。
在突變G6PC和SLC37A4基因防止葡萄糖-6-磷酸的有效分解。不分解為葡萄糖的葡萄糖6-磷酸轉化為糖原和脂肪，因此可以將其儲存在細胞內。儲存在細胞內的太多醣原和脂肪可能是有毒的。這種累積會損害整個身體的器官和組織，尤其是肝臟和腎臟，導致GSDI的症狀。
遺傳類型
這種情況是以常染色體隱性模式遺傳的，這意味著每個細胞中的兩個基因拷貝都有突變。具有常染色體隱性病症的個體的父母每個攜帶一個突變基因的拷貝，但是它們通常不顯示病症的症狀。
【 以上罕病介紹內容摘錄自National Institutes of Health 】
影音介紹：https://www.youtube.com/watch?v=2drPnx8zONM
2.彰基諮詢顧問醫師：
   兒童遺傳科 --- 趙美琴醫師
3.遺傳診斷現況與發展：
   彰化基督教醫院 基因醫學部 研究員/學術副主任 馬國欽 博士
肝醣儲積症(Glycogen Storage disease；簡稱GSD)是一大類先天性遺傳代謝疾病，主要是由於基因發生缺陷使得酵素產生缺失，造成肝醣無法正常代謝因而堆積所致，其中，肌肉與肝臟為人體合成肝醣最主要的場所，故常為該類疾病影響的主要部位。由於在肝醣代謝過程中的任何一個酵素發生問題，都可能造成肝醣儲積(Stone and Adil, 2017)，因此依據產生問題的基因/酵素不同及臨床症狀的差異，肝醣儲積症目前已有十數種以上的分型(表一)。
肝醣儲積症第一型(Glycogen storage disease type I；簡稱GSD I)，又稱馮吉爾克病 (von Gierke's disease)，新生兒發生機率約為五萬至十萬分之一，是相對常見的肝醣儲積症。GSD I依據缺失的基因及所影響酵素的不同，又可細分為兩個亞型: 1) 1a亞型(GSD Ia)，是因為產生Glucose-6-phosphatase的G6PC基因(位於染色體17q21.31)發生缺陷，致使葡萄糖-六-磷酸無法轉化成葡萄糖；2) 1b亞型(GSD Ib)，是因為產生Microsomal glucose-6-phosphate transporter的SLC37A4基因(位於染色體11q23.3)發生缺陷，致使葡萄糖-六-磷酸無法運送到細胞的內質網，而造成大量肝糖儲積在器官。GSD Ia與Ib兩種亞型均為體染色體隱性遺傳，常由無症狀分別帶因的父親及母親，同時將各自”隱藏不顯露的基因缺陷”傳給下一代所導致。
GSD I臨床檢查以腹脹及肝腫大為主。其他症狀包括四肢短小，軀幹肥胖，皮膚較細薄、皮下靜脈清晰可見，頻便、低血糖…等，但最後確診仍需要進行基因檢測。目前在G6PC基因已發現一百種以上的遺傳變異，超過八成都為單點突變(point mutations)，在不同族群中，常見的突變形式不盡相同，如p.R83C與p.Q347X好發於白種人，p.R83C好發於猶太人，c.459insTA與p.R83C好發於西班牙人，p.R83H與p.G727T好發於中國人，p.G727T好發於日本人；而SLC37A4基因，同樣也已發現超過一百種以上的遺傳變異，約有六成為單點突變，其中p.G339C與c.1211delCT好發於白種人，而p.W118R則常見於日本人(Leonard, 2016)。目前基因檢測可在GSD I患者發病或尚未發病前即進行遺傳診斷，若有GSD I疾病家族史或疑慮之家庭，也可在婦女懷孕後透過產前遺傳診斷進行檢測，或是夫妻在計畫懷孕前即進行胚胎植入前遺傳診斷。
表一、肝醣儲積症(Glycogen storage disease; GSD)分型、相關基因及遺傳模
         式。

4.營養團隊之建議：
   彰化基督教醫院血管醫學防治中心 蔡玲貞 主任
   彰化基督教醫院血管醫學防治中心 麥庭瑜 營養師
人體每天要攝取各類食物提供必須的營養，其中糖類食物消化分解後的葡萄糖，是很重要的營養成分之一，且會合成肝醣儲存在肝臟和肌肉，當人體需要時，再轉化成葡萄糖供應求。而肝醣儲積症（Glycogen Storage Disease）為肝醣無法順利轉化成葡萄糖，堆積在體內的一種遺傳代謝疾病。醫療營養治療，以維持正常的血糖水平，預防低血糖，並為生長和發育提供最佳營養。飲食控制必須在確診後立即進行，家長們必須配合醫師及營養師的建議來嚴格執行飲食控制。飲食原則如下：
Ø 均衡飲食為主:
●醣類:佔總熱量60-70%。以複合醣類為主（澱粉類，如：飯、麵、生玉米粉等），避免單糖類的攝取（如：砂糖、果糖、蜂蜜、含這些醣類食品等）；牛奶含乳糖，不要過量攝取牛奶(最好每天以240ml為限)及含牛奶的產品。
嬰兒不宜哺餵母乳，宜選擇無蔗糖、無乳糖的配方奶粉。
●蛋白質: 佔總熱量10-15%。高生理價蛋白質（如：豆魚蛋肉類等）。
●脂肪: 小於總熱量30%。以低脂類來源為主，限制飽和脂肪的攝取，應避免使用動物性油脂，如肥肉、動物皮、炸物、滷汁等，且要減少油煎、油炸、油炒之食品。
Ø 使用生玉米粉：
●生玉米粉是不好消化的澱粉，在體內緩慢釋放葡萄糖，利用此特性提供患者兩次進食中間，或與正餐主食合併使用，提供足夠熱量及維持血糖恆定，避免低血糖發生。並依年齡層給予每公斤體重1.5-2.5公克玉米粉，生玉米粉與水的比例1:2，以溫水(<50℃)沖泡或加至湯、羹、飲料等；依個別需求給予玉米粉量，需與營養師密切討論整體營養素之攝取量，由營養師定期評估營養狀況是否符合正常生理需求。
Ø 防治慢性病：
●提供醫療營養治療，預防續發性併發症，改善高尿酸血症和高脂血症，維持正常腎功能，預防腎臟疾病的發展，保持脂質在正常範圍內以防止動脈粥樣硬化和胰腺炎。
Ø 其他相關建議：
●防止低血糖和改善代謝功能障礙，有研究就提到夜間使用連續的夜間胃內餵養或玉米澱粉治療，以及白天富含澱粉和低濃度半乳糖和果糖的食物，並防止半夜低血糖。
●因患者體內代謝作用容易產生乳酸鹽，致高量乳酸鹽抑制鈣的吸收，容易有骨密度不良的狀況，多攝取富含鈣質食物或選擇鈣片。還有其他注意的問題，例如生玉米粉如何搭配飲食?進行監測血糖時機等?都是需要了解及處理的。
5.中醫之建議：
    彰基中醫部 邱重閔 醫師
1. 肝醣只進不出的現象在中醫描述為’痰瘀’, 這些清理不掉的高營養物質在體內久而久之便成為垃圾, 由於其特別容易儲存在肝腎, 中醫認為’血不利則為水’(即為西醫認知的水腫現象), 因此治療策略上以活血化瘀、清利肝腎之水為主。目前營養學強調維持血糖穩定, 以補充適量醣類與營養素為主, 這裡中醫的’瀉法’或許可為輔助治療此疾病的另一角度。
2. 肝醣無法分解為一般葡萄糖來使用, 因此患者呈現虛弱疲憊, 容易饑餓, 中醫認為氣不足則思食, 因此補氣是最終目的(補氣可說成是改善患者的能量利用效率)。由於患者糖類轉化功能異常, 因此補氣策略重點放在健脾胃(強化小腸)為主, 小腸主分清泌濁, 加強消化系統功能以減少不適當的肝醣產生, 維持良好的醣類利用。
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