原力醫學院

2018.06.15

彰基罕病電子報電子報(第十期)--Glycogen Storage disease 肝醣儲積症

週電子報   第十期     (N20180615)   2018/06/15出刊

1.罕病介紹
◎ ICD-10-CM診斷代碼:
E74.09:type0/E74.01:typeI/E74.02:typeII/E74.03:typeIII/
E74.09:typeIV/E74.04:typeV/
E74.09:typeVI-XI/
E74.01:Von/Gierke’s    Glycogen storage disease 肝醣儲積症 ◎
疾病機轉 / 臨床表現
I型肝醣儲積症(也稱為GSDI或von Gierke病)是由稱為糖原的累積引起的遺傳疾病在身體的細胞中。糖原在某些器官和組織,特別是肝臟,腎臟和小腸中的積聚損害其正常功能。
這種情況的症狀通常出現在3或4個月左右,當嬰兒開始整夜睡覺,不像新生兒那樣頻繁進食。受影響的嬰兒可能有低血糖、癲癇發作、乳酸酸中毒、高尿酸血症及高脂血症。隨著年齡的增長,GSDI兒童的手臂和腿部都會變瘦,身材矮小。擴大的肝臟可能會出現突出的腹部。腎臟也可能會擴大。受影響的人也可能有腹瀉和黃斑瘤。
GSDI患者可能會出現青春期延遲。從青年到成年中期開始,受影響的個體可能會有骨質疏鬆症、痛風及肺動脈高壓。女性可能有多囊性卵巢,在受感染的青少年和成年人中,稱為腺瘤的腫瘤可能在肝臟中形成。腺瘤通常是良性的,但偶爾這些腫瘤會變成惡性的。
許多GSDIb患者缺乏白血球細胞,這可能使他們易於復發細菌感染。中性粒細胞減少通常在1歲時表現出來。許多患病的人也有腸壁炎症。GSDIb患者可能有口腔問題,包括牙齦發炎、牙周病、牙齒發育異常和口腔潰瘍。嗜中性粒細胞減少症和口腔問題特定於GSDIb患者,並且在GSDIa患者中通常不會出現。
流行病學
GSDI的總體發病率為1 / 100,000人。GSDIa比GSDIb更常見,佔所有GSDI案件的80%。
基因醫學
兩個基因G6PC和SLC37A4的突變引起GSDI。 G6PC基因突變引起GSDIa,而SLC37A4基因突變引起GSDIb。由G6PC和SLC37A4基因產生的蛋白質一起工作以分解稱為葡萄糖6-磷酸的一種糖分子。這種分子的分解產生簡單的糖葡萄糖,這是人體內大多數細胞的主要能量來源。
在突變G6PC和SLC37A4基因防止葡萄糖-6-磷酸的有效分解。不分解為葡萄糖的葡萄糖6-磷酸轉化為糖原和脂肪,因此可以將其儲存在細胞內。儲存在細胞內的太多醣原和脂肪可能是有毒的。這種累積會損害整個身體的器官和組織,尤其是肝臟和腎臟,導致GSDI的症狀。
遺傳類型
這種情況是以常染色體隱性模式遺傳的,這意味著每個細胞中的兩個基因拷貝都有突變。具有常染色體隱性病症的個體的父母每個攜帶一個突變基因的拷貝,但是它們通常不顯示病症的症狀。
【 以上罕病介紹內容摘錄自National Institutes of Health 】
影音介紹:https://www.youtube.com/watch?v=2drPnx8zONM
2.彰基諮詢顧問醫師:
   兒童遺傳科 --- 趙美琴醫師

3.遺傳診斷現況與發展:
   彰化基督教醫院 基因醫學部 研究員/學術副主任 馬國欽 博士
肝醣儲積症(Glycogen Storage disease;簡稱GSD)是一大類先天性遺傳代謝疾病,主要是由於基因發生缺陷使得酵素產生缺失,造成肝醣無法正常代謝因而堆積所致,其中,肌肉與肝臟為人體合成肝醣最主要的場所,故常為該類疾病影響的主要部位。由於在肝醣代謝過程中的任何一個酵素發生問題,都可能造成肝醣儲積(Stone and Adil, 2017),因此依據產生問題的基因/酵素不同及臨床症狀的差異,肝醣儲積症目前已有十數種以上的分型(表一)。
肝醣儲積症第一型(Glycogen storage disease type I;簡稱GSD I),又稱馮吉爾克病 (von Gierke's disease),新生兒發生機率約為五萬至十萬分之一,是相對常見的肝醣儲積症。GSD I依據缺失的基因及所影響酵素的不同,又可細分為兩個亞型: 1) 1a亞型(GSD Ia),是因為產生Glucose-6-phosphatase的G6PC基因(位於染色體17q21.31)發生缺陷,致使葡萄糖-六-磷酸無法轉化成葡萄糖;2) 1b亞型(GSD Ib),是因為產生Microsomal glucose-6-phosphate transporter的SLC37A4基因(位於染色體11q23.3)發生缺陷,致使葡萄糖-六-磷酸無法運送到細胞的內質網,而造成大量肝糖儲積在器官。GSD Ia與Ib兩種亞型均為體染色體隱性遺傳,常由無症狀分別帶因的父親及母親,同時將各自”隱藏不顯露的基因缺陷”傳給下一代所導致。
GSD I臨床檢查以腹脹及肝腫大為主。其他症狀包括四肢短小,軀幹肥胖,皮膚較細薄、皮下靜脈清晰可見,頻便、低血糖…等,但最後確診仍需要進行基因檢測。目前在G6PC基因已發現一百種以上的遺傳變異,超過八成都為單點突變(point mutations),在不同族群中,常見的突變形式不盡相同,如p.R83C與p.Q347X好發於白種人,p.R83C好發於猶太人,c.459insTA與p.R83C好發於西班牙人,p.R83H與p.G727T好發於中國人,p.G727T好發於日本人;而SLC37A4基因,同樣也已發現超過一百種以上的遺傳變異,約有六成為單點突變,其中p.G339C與c.1211delCT好發於白種人,而p.W118R則常見於日本人(Leonard, 2016)。目前基因檢測可在GSD I患者發病或尚未發病前即進行遺傳診斷,若有GSD I疾病家族史或疑慮之家庭,也可在婦女懷孕後透過產前遺傳診斷進行檢測,或是夫妻在計畫懷孕前即進行胚胎植入前遺傳診斷。
表一、肝醣儲積症(Glycogen storage disease; GSD)分型、相關基因及遺傳模
         式。

黏多醣症類型

疾病通稱/俗稱

影響酵素名稱

基因

染色體位置

主要影響位置

遺傳模式

發生率

(出生)

肝醣儲積症第零型
(GSD 0)

Liver isozyme of glycogen synthase

GYS2

12p12.1

肝臟

體染色體隱性

肝醣儲積症第一型

1a亞型
(GSD Ia)

馮吉爾克病 (von Gierke's disease)

Glucose-6-phosphatase

G6PC

17q21.31

肝臟

體染色體隱性

1/50,000-

100,000

肝醣儲積症第一型

1b亞型
(GSD Ib)

 

Microsomal glucose-6-phosphate transporter

SLC37A4

11q23.3

肝臟

體染色體隱性

肝醣儲積症第二型
(GSD II)

龐貝氏症(Pompe's disease)

Lysosomal acid α-glucosidase / Acid maltase

GAA

17q25.3

骨骼肌與心肌

體染色體隱性

1/40,000-
50,000

肝醣儲積症第三型
(GSD III)

克芮氏症或弗布斯症(Cori disease or Forbes disease)

Glycogen debranching enzyme

AGL

1p21.2

肝臟、骨骼肌與心肌

體染色體隱性

1/10,000

肝醣儲積症第四型
(GSD IV)

安德森症(Andersen disease)

Glycogen branching enzyme

GBE1

3p12.2

肝臟與肌肉

體染色體隱性

1/500,000

肝醣儲積症第五型
(GSD V)

麥卡德爾症(McArdle disease)

Muscle phosphorylase

PYGM

11q13.1

骨骼肌

體染色體隱性

1/100,000-
500,000

肝醣儲積症第六型
(GSD VI)

赫爾斯症(Hers' disease)

Liver phosphorylase

PYGL

14q22.1

肝臟

體染色體隱性

1/65,000-
85,000

肝醣儲積症第七型
(GSD VII)

Tarui氏症 (Tarui disease)

Muscle-specific subunit of PFK-1

PKFM

 

肌肉與紅血球

體染色體隱性

1/1,000,000

肝醣儲積症第八型
(GSD VIII)

#現歸類於肝醣儲積症第六型或第九型 9A1亞型

X-性聯隱性

肝醣儲積症第九型 9A1/A2亞型
(GSD IXA1/A2)

α subunit of hepatic phosphorylase kinase

PHKA2

Xp22.13

肝臟

X-性聯隱性

肝醣儲積症第九型

9B亞型
(GSD IXB)

Common β subunit of phosphorylase kinase

PHKB

16q12.1

肝臟與肌肉

體染色體隱性

肝醣儲積症第九型

9C亞型
(GSD IXC)

γ subunit hepatic phosphorylase kinase

PHKG2

16p11.2

肝臟

體染色體隱性

肝醣儲積症第九型

9D亞型

(GSD IXD)

α subunit muscle phosphorylase kinase

PHKA1

Xq13.1

肌肉

X-性聯隱性

肝醣儲積症第十型
(GSD X)

Phosphoglycerate mutase

PGAM2

7p13

肌肉

體染色體隱性

肝醣儲積症第十一型
(GSD XI)

# Fanconi-Bickel syndrome過去歸類於肝醣儲積症第十一型,現不歸類於GSD

Muscle-specific subunit of lactate dehydrogenase

LDHA

11p15.1

肌肉

體染色體隱性

肝醣儲積症第十二型
(GSD XII)

紅細胞醛縮缺乏(Aldolase A deficiency)

Aldolase A

ALDOA

16p11.2

肌肉與紅血球

體染色體隱性

肝醣儲積症第十三型
(GSD XIII)

Muscle predominant form of enolase: β-enolase

ENO3

17p13.2

肌肉

體染色體隱性

肝醣儲積症第十四型
(GSD XIV)

#現歸類於先天性糖基化病第IT (CDG 1T)

Predominant form of phosphoglucomutase

PGM1

1p31.3

多重器官

體染色體隱性

肝醣儲積症第十五型
(GSD XV)

Muscle predominant form of glycogenin

GYG1

3q24

肌肉

體染色體隱性

4.營養團隊之建議:
   彰化基督教醫院血管醫學防治中心 蔡玲貞 主任
   彰化基督教醫院血管醫學防治中心 麥庭瑜 營養師
人體每天要攝取各類食物提供必須的營養,其中糖類食物消化分解後的葡萄糖,是很重要的營養成分之一,且會合成肝醣儲存在肝臟和肌肉,當人體需要時,再轉化成葡萄糖供應求。而肝醣儲積症(Glycogen Storage Disease)為肝醣無法順利轉化成葡萄糖,堆積在體內的一種遺傳代謝疾病。醫療營養治療,以維持正常的血糖水平,預防低血糖,並為生長和發育提供最佳營養。飲食控制必須在確診後立即進行,家長們必須配合醫師及營養師的建議來嚴格執行飲食控制。飲食原則如下:
Ø 均衡飲食為主:
●醣類:佔總熱量60-70%。以複合醣類為主(澱粉類,如:飯、麵、生玉米粉等),避免單糖類的攝取(如:砂糖、果糖、蜂蜜、含這些醣類食品等);牛奶含乳糖,不要過量攝取牛奶(最好每天以240ml為限)及含牛奶的產品。
嬰兒不宜哺餵母乳,宜選擇無蔗糖、無乳糖的配方奶粉。
●蛋白質: 佔總熱量10-15%。高生理價蛋白質(如:豆魚蛋肉類等)。
●脂肪: 小於總熱量30%。以低脂類來源為主,限制飽和脂肪的攝取,應避免使用動物性油脂,如肥肉、動物皮、炸物、滷汁等,且要減少油煎、油炸、油炒之食品。
Ø 使用生玉米粉:
●生玉米粉是不好消化的澱粉,在體內緩慢釋放葡萄糖,利用此特性提供患者兩次進食中間,或與正餐主食合併使用,提供足夠熱量及維持血糖恆定,避免低血糖發生。並依年齡層給予每公斤體重1.5-2.5公克玉米粉,生玉米粉與水的比例1:2,以溫水(<50℃)沖泡或加至湯、羹、飲料等;依個別需求給予玉米粉量,需與營養師密切討論整體營養素之攝取量,由營養師定期評估營養狀況是否符合正常生理需求。
Ø 防治慢性病:
●提供醫療營養治療,預防續發性併發症,改善高尿酸血症和高脂血症,維持正常腎功能,預防腎臟疾病的發展,保持脂質在正常範圍內以防止動脈粥樣硬化和胰腺炎。
Ø 其他相關建議:
●防止低血糖和改善代謝功能障礙,有研究就提到夜間使用連續的夜間胃內餵養或玉米澱粉治療,以及白天富含澱粉和低濃度半乳糖和果糖的食物,並防止半夜低血糖。
●因患者體內代謝作用容易產生乳酸鹽,致高量乳酸鹽抑制鈣的吸收,容易有骨密度不良的狀況,多攝取富含鈣質食物或選擇鈣片。還有其他注意的問題,例如生玉米粉如何搭配飲食?進行監測血糖時機等?都是需要了解及處理的。
5.中醫之建議:
    彰基中醫部 邱重閔 醫師
1. 肝醣只進不出的現象在中醫描述為’痰瘀’, 這些清理不掉的高營養物質在體內久而久之便成為垃圾, 由於其特別容易儲存在肝腎, 中醫認為’血不利則為水’(即為西醫認知的水腫現象), 因此治療策略上以活血化瘀、清利肝腎之水為主。目前營養學強調維持血糖穩定, 以補充適量醣類與營養素為主, 這裡中醫的’瀉法’或許可為輔助治療此疾病的另一角度。
2. 肝醣無法分解為一般葡萄糖來使用, 因此患者呈現虛弱疲憊, 容易饑餓, 中醫認為氣不足則思食, 因此補氣是最終目的(補氣可說成是改善患者的能量利用效率)。由於患者糖類轉化功能異常, 因此補氣策略重點放在健脾胃(強化小腸)為主, 小腸主分清泌濁, 加強消化系統功能以減少不適當的肝醣產生, 維持良好的醣類利用。
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